證券時報
孫璐璐 江聃
2024-09-20 22:13
2023年10月19日，廣東藥科大學(xué)開展海洋藥學(xué)專業(yè)新生入學(xué)教育和勞動教育實踐課，帶領(lǐng)學(xué)生觀察、認(rèn)識海洋藥用生物標(biāo)本。（資料照片）
海洋中孕育豐富的藥用資源，近年來已成為全球關(guān)注領(lǐng)域。
新華社新華健康記者近日調(diào)研了解到，我國海洋天然產(chǎn)物資源豐富，發(fā)現(xiàn)量居全球前列，面對海洋藥物研發(fā)技術(shù)難度大、成本高、周期長等特點，海洋藥物業(yè)界亟待產(chǎn)學(xué)研用加強協(xié)同。專家建議加強全鏈條支持，善用人工智能等新技術(shù)提質(zhì)增效，帶動海洋藥用生物資源相關(guān)產(chǎn)業(yè)發(fā)展。
“向海問藥”正當(dāng)時
當(dāng)前全球海洋藥物研發(fā)持續(xù)升溫，我國相關(guān)資源稟賦豐富、發(fā)現(xiàn)量大，但創(chuàng)新藥物研發(fā)起步晚，產(chǎn)業(yè)轉(zhuǎn)化推進(jìn)有限，尚有大量研究停留在前期階段。
廣東藥科大學(xué)海洋藥學(xué)專業(yè)負(fù)責(zé)人原麗紅說，海洋生物資源豐富，約占生物總量87%，有資料記載的140萬種海洋生物，進(jìn)行系統(tǒng)研究的只有6000多種，不足0.5%。目前各國研究人員從海洋生物中發(fā)現(xiàn)4萬多個化合物，因其具有結(jié)構(gòu)獨特、活性多樣、作用強等特點，約70%具備藥物研發(fā)潛力，其成藥性約是陸源生物的6倍。
目前，全球原研上市的海洋藥物以美國最多，德國、日本、西班牙等國也紛紛推出新藥。受訪專家表示，海洋生物資源已成為各國創(chuàng)新發(fā)展的戰(zhàn)略資源，海洋創(chuàng)新藥物研發(fā)是國際新藥研發(fā)的熱點。
原麗紅說，我國有數(shù)千年海洋生物藥用歷史，但海洋生物活性物質(zhì)研究與藥物研發(fā)起步較晚，目前國內(nèi)業(yè)界主要以仿制為主。據(jù)不完全統(tǒng)計，目前全球已批準(zhǔn)約20個海洋藥物上市，主要用于抗腫瘤、抗病毒、抗菌、鎮(zhèn)痛等領(lǐng)域，中國自主研發(fā)的有2種，分別是抑制缺血性腦血管疾病的“藻酸雙酯鈉片（PPS）”、治療阿爾茨海默病藥物“甘露特納（GV-971）”，此外，我國自主研發(fā)、用于治療高血脂的 “甘糖酯片”和護(hù)肝藥物“海麒疏肝膠囊”在國內(nèi)上市。
據(jù)原麗紅介紹，有資料表明，我國當(dāng)前進(jìn)入臨床前研究的海洋新藥59個，其中Ⅰ期臨床43個、Ⅱ期臨床14個、Ⅲ期臨床2個。
中國科學(xué)院南海海洋研究所研究員周雪峰表示，我國海洋天然產(chǎn)物的發(fā)現(xiàn)處于國際領(lǐng)先水平，但是處于新藥研發(fā)管線，即臨床前研究和臨床試驗的海洋來源候選藥物嚴(yán)重滯后。
原麗紅介紹，自2000年以來，我國海洋活性物質(zhì)篩選與評價技術(shù)體系快速發(fā)展，全球發(fā)現(xiàn)4萬多個化合物中有1萬多個為中國學(xué)者最先發(fā)現(xiàn)，中國海洋天然產(chǎn)物發(fā)現(xiàn)量居全球第一，但是多以論文或?qū)＠麨橹鳎滤幯邪l(fā)較少。
海洋藥物研發(fā)難在哪
受訪專家表示，海洋藥物研發(fā)面臨開發(fā)難度大、周期長、成本高等挑戰(zhàn)，產(chǎn)學(xué)研用協(xié)作亟待形成合力。同時，專業(yè)人才短缺也是當(dāng)前制約新藥研發(fā)的瓶頸之一。
海洋生物活性物質(zhì)含量低是研發(fā)難度大的重要原因之一。周雪峰表示，一方面，海洋生物次級代謝產(chǎn)物組分復(fù)雜，活性化合物產(chǎn)量往往很低。由于海洋生態(tài)保護(hù)和規(guī)模化采集受限，大多數(shù)天然來源活性化合物難以提供足夠量進(jìn)行成藥性評價；另一方面，許多結(jié)構(gòu)明確，活性顯著的化合物，具有較大的細(xì)胞毒活性或者成藥性低，需要對其進(jìn)行改造以提高其成藥性，但是海洋天然產(chǎn)物往往結(jié)構(gòu)十分復(fù)雜，化學(xué)改造及全合成難度大。
周雪峰說，目前可培養(yǎng)的海洋微生物不到微生物總數(shù)的1%，同時實驗室常規(guī)培養(yǎng)模式下，微生物中絕大多數(shù)次級代謝產(chǎn)物生物合成基因處于沉默狀態(tài)。此外，目前缺乏高效和具有普適性的海洋微生物活性次級代謝產(chǎn)物激活策略。
此外，海洋藥物研發(fā)周期長，投入成本高。原麗紅說，一種藥物的研發(fā)需要經(jīng)歷活性物質(zhì)篩選、作用機理研究、藥效/毒理學(xué)/藥代動力學(xué)評價、臨床前研究、審批、上市等環(huán)節(jié)，一般需要經(jīng)歷十幾年甚至幾十年的時間、數(shù)十億的投入，并且失敗多于成功，一般的科研團(tuán)隊和企業(yè)無法承擔(dān)長期巨額投入。
據(jù)原麗紅介紹，國內(nèi)研究團(tuán)隊對某一海洋活性物質(zhì)研究通常止步于細(xì)胞水平或動物水平上，再往后的新藥臨床前、臨床試驗難以推進(jìn)。難點在于：一是審批周期長；二是缺少科研資金。對于企業(yè)而言，當(dāng)前研究距離成藥還相差很遠(yuǎn)，企業(yè)投資臨床前研究的風(fēng)險太高。她說，“大部分都是專利、文章發(fā)表就告一段落，只有少部分科研成果能夠進(jìn)行轉(zhuǎn)讓。”另一邊，企業(yè)則以生產(chǎn)仿制藥為主。
原麗紅說，海洋藥物研發(fā)是一項復(fù)雜系統(tǒng)的工程，前期投資大、風(fēng)險高，需要生物技術(shù)企業(yè)、研究機構(gòu)、制藥公司合作并投資，當(dāng)前國內(nèi)企業(yè)和科研院所的合作以少數(shù)頭部單位“強強聯(lián)合”為主，一般高校、研究所主要從事基礎(chǔ)研究，國內(nèi)科研力量總體較為分散。
當(dāng)前國內(nèi)僅中國藥科大學(xué)、廣東藥科大學(xué)、寧波大學(xué)、海南醫(yī)科大學(xué)、廈門醫(yī)學(xué)院、廣東醫(yī)科大學(xué)等6所高校開設(shè)海洋藥學(xué)專業(yè)，其中僅中國藥科大學(xué)海洋藥學(xué)專業(yè)為本、碩、博招生，其余均為本科招生專業(yè)；每年為國家輸送海洋藥學(xué)專業(yè)人才不足200人。原麗紅還表示，海洋藥學(xué)人才培養(yǎng)還缺乏系統(tǒng)專業(yè)的教材，課程體系尚待健全，并且科研機構(gòu)與高校協(xié)同不足，學(xué)生實踐和實訓(xùn)環(huán)節(jié)相對較弱，專業(yè)社會認(rèn)知度低。
加強全鏈條支持
專家建議加強我國海洋藥物研發(fā)部署，充分激活全鏈條研發(fā)動力、潛力，促進(jìn)海洋藥用生物資源周邊產(chǎn)業(yè)共同發(fā)展，利用人工智能等新技術(shù)提升研發(fā)效率。
中國科學(xué)院南海海洋研究所研究員馬俊英等專家建議，對藥物研發(fā)全鏈條、各階段技術(shù)創(chuàng)新研究加大支持力度，開發(fā)潛力分子高效挖掘技術(shù)，利用生物合成和合成生物學(xué)技術(shù)變革新穎藥物分子發(fā)現(xiàn)方式和供給途徑，遴選更多的海洋藥物先導(dǎo)化合物進(jìn)行規(guī)模化制備和成藥性評價研究；推動更多海洋候選藥物進(jìn)入臨床試驗，提高海洋創(chuàng)新藥物研發(fā)速度。此外，也應(yīng)該加大對海洋中藥的研發(fā)投入，推動海洋中藥發(fā)展。
原麗紅認(rèn)為，在大力發(fā)展海洋醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)的同時，應(yīng)推動海洋藥用生物養(yǎng)殖產(chǎn)業(yè)的發(fā)展。與海洋創(chuàng)新藥物研發(fā)相比，海洋藥用生物功能性產(chǎn)品的研發(fā)周期短、成本低、見效快，是推動海洋經(jīng)濟(jì)快速發(fā)展的重要力量。同時，海洋藥物、海洋藥用生物功能性產(chǎn)品等高附加值產(chǎn)業(yè)的發(fā)展，不僅滿足人們健康生活的需求，還可以促進(jìn)海洋藥用生物養(yǎng)殖產(chǎn)業(yè)的發(fā)展，三者互為基礎(chǔ)、相互促進(jìn)，應(yīng)共同發(fā)展。
受訪專家表示，特殊的海洋生境造就海洋生物或微生物來源的天然產(chǎn)物具有結(jié)構(gòu)新穎、活性多樣和機制獨特的特點，海洋藥物研發(fā)除了關(guān)注抗癌、抗菌、抗病毒、消炎鎮(zhèn)痛領(lǐng)域，還可以布局消化系統(tǒng)、心腦血管、中樞神經(jīng)失調(diào)改善或調(diào)節(jié)的藥物研發(fā)。
海洋藥物先導(dǎo)物往往結(jié)構(gòu)復(fù)雜，較難通過化學(xué)全合成解決藥源。馬俊英建議，人工智能（AI）或機器學(xué)習(xí)（ML）將全鏈條式地助力海洋藥物研發(fā)，生物合成和合成生物學(xué)技術(shù)將為藥物分子的高效改造和可持續(xù)供給提供新途徑，并最終為海洋藥物的研發(fā)帶來新的機遇。
